Leucémies aiguës lymphoblastique de l'enfant


Les leucémies aiguës (LA) sont des proliférations malignes au sein de la moelle osseuse, de cellules tumorales dont les caractéristiques cytologiques, cytogénétiques et immunologiques sont variables. Cette prolifération est responsable d'un défaut de production des lignées cellulaires normalement présentes dans la moelle osseuse (signes cliniques d'insuffisance médullaire). Les cellules leucémiques passent dans la circulation sanguine et peuvent envahir la rate, le foie, les ganglions, les méninges, voire d'autres organes (syndrome tumoral).
On distingue deux grands types de LA. Les LA lymphoblastiques (LAL), représentent 80 à 85 % des LA de l'enfant ; elles surviennent à tout âge avec un pic de fréquence entre 3 et 4 ans et une gravité plusimportante avant 2 ans et après 10 ans. Les LA myéloblastiques (LAM) ou LA non lymphoblastiques (LAL) sont beaucoup plus rares chez l'enfant que chez l'adulte. Leur pronostic est plus sévère que les LAL.
Les LA représentent un tiers des cancers de l'enfant.

I) TABLEAU CLINIIQUE

1) Modes de début 

Tantôt le début est apparemment brutal : en 8 à 10 jours, l'enfant devient pâle,asthénique, fébrile et/ou présente des hémorragies cutanéo-muqueuses. Tantôt il est plus progressif, un intervalle de 1 à 3 mois peut s'écouler entre les premiers symptômes et le diagnostic : épisodes infectieux prolongés, douleurs articulaires et osseuses, pâleur progressive, adénopathies.

2) Manifestations cliniques 

Le tableau clinique est  polymorphe et associe à des degrés divers les symptômes liés à l'insuffisance de production médullaire des éléments sanguins normaux et les signes secondaires à l'infiltration des organes en particulier hématopoïétiques par les cellules leucémiques.
a)  Signes d'insuffisance médullaire
   ◆ Le syndrome anémique (pâleur cutanéo-muqueuse, asthénie, dyspnée, tachycardie, souffle systolique) est plus ou moins bien toléré selon sa rapidité d'installation. L'anémie est pratiquement constante. Son absence traduit souvent une forme grave avec un temps de doublement rapide des cellules blastiques.
   ◆ Le syndrome hémorragique dû avant tout à la thrombopénie revêt l'aspect d'un purpura cutanéo-muqueux avec des pétéchies, des ecchymoses,des épistaxis et des gingivorragies. Les hémorragies digestives et les hématuries sont rares. Le risque d'hémorragie cérébro-méningée doit être dépistée par un fond d'œil systématique à la recherche d'hémorragies rétiniennes et prévenu par les transfusions de plaquettes. Une coagulation intra-vasculaire disséminée (CIVD) est possible et aggrave le syndrome hémorragique.
   ◆ La fièvre existe au début dans 50 % des cas. Elle est parfois spécifique de la maladie, en  règle peu élevée (< 38°5) et cède dès le début du traitement. Elle doit cependant systématiquement faire rechercher un foyer infectieux (ORL, bronchopulmonaire). En cas de neutropénie sévère (polynucléaires neutrophiles < 500/mm), elles doit être considérée de principe comme le témoin possible d'une infection grave et impose la mise en route d'une antibiothérapie à large spectre par voie intraveineuse sitôt les différents prélèvements bactériologiques effectués (hémocultures).
b)  Le syndrome tumoral
  ◆ Les adénopathies sont présentes chez 60 à 80 % des patients.
    - superficielles, elles sont multiples, souvent symétriques, faites de ganglions de 1 à 3 cm de diamètre, indolores, fermes, mobiles,de siège surtout cervical mais aussi axillaire et inguinal. Leur volume peut excéder 3 cm de diamètre dans les formes très tumorales.
    - profondes, les adénopathies sont :
        + soient médiastinales +++, découvertes soit par la radiographie thoracique systématique de face et de profil (elles siègent dans le médiastin antéro-supérieur et moyen avec extension au thymus, un épanchement pleural est possible), soit par l'existence d'un syndrome de compression médiastinale et cave supérieur pouvant révéler la maladie et nécessitant un traitement d'urgence.  L'atteinte médiastinale se voit dans 10 à 15 % des LAL.
       + soient abdominales pouvant être à l'origine de douleurs.
  ◆ La splénomégalie est notée dans 75 % des cas. Elle est parfois volumineuse.
  ◆ Une hépatomégalie existe chez la moitié des malades. Une hépato-splénomégalie importante est dans les LAL un facteur de mauvais pronostic.
  ◆L'infiltration médullaire est responsable dans un tiers de cas de douleurs osseuses ou juxta articulaires. Ces douleurs sont violentes, fixes ou mobiles, elles peuvent entraver la marche et réveiller l'enfant. Elles orientent parfois à tort vers les diagnostics de rhumatisme articulaire aigu ou d'ostéomyélite. Les radiographies du squelette montrent des images de bandes claires métaphysaires, plus rarement une ostéoporose prédominant au niveau du rachis (voire des images d'ostéolyse).
  ◆Une localisation neuro-méningée peut être présente d'emblée, se manifestant par des céphalées et/ou l'atteinte d'un ou plusieurs nerfs crâniens. Elle peut être asymptomatique et découverte lors de l'étude cytologique systématique du liquide céphalo-rachidien (LCR). Une épidurite blastique est exceptionnelle mais peut être responsable d'une paraplégie d'installation  brutale.
  ◆Plus rarement, peuvent exister :
      - une infiltration rénale
      - une infiltration testiculaire
      - une infiltration gingivale
      - une infiltration pleurale ou péricardique spécifique
      - une infiltration cutanée (hématodermies).

II) DIAGNOSTIC BIOLOGIQUE

1)L'hémogramme 

  a) Une anémie normochrome normocytaire arégénérative existe dans 90 % des cas, elle est
secondaire au défaut de production médullaire et est aggravée par les hémorragies.
  b) Une thrombopénie souvent inférieure à 50.000 plaquettes/mm3 est fréquente, observée dans 2/3 des cas. Une hémorragie grave est à craindre si le taux est inférieure à 25.000/mm3 .
  c) Les anomalies quantitatives des leucocytes sont diverses. 50 % des patients ont moins de 10.000 leucocytes/mm3 , 30 % ont entre 10.000 et 50.000, 20 % ont plus de 50.000. Les formes très hyperleucocytaires > 100.000 globules blancs/mm3 de plus mauvais pronostic, créent une situation d'urgence thérapeutique en raison des complications liées d'une part au temps de doublement souvent rapide des cellules leucémiques et d'autre part, à l'importance de la masse tumorale : signes de leucostase pulmonaire (polypnée, cyanose), cérébrale (troubles de la conscience), hépatique (déficit en facteurs de la coagulation) et complications métaboliques secondaires à la lyse cellulaire, aggravées par le traitement.
Le pourcentage de cellules blastiques dans le sang est variable. Il est souvent d'autant plus élevé que la leucocytose totale est importante. La blastose sanguine peut être absente dans certaines formes leucopéniques, elle peut être méconnue lorsque des lymphoblastes sont considérés à tort comme des lymphocytes.
  d) Exceptionnellement, l'hémogramme peut être normal. Plus souvent, il peut montrer, au début de l'évolution de la maladie, des anomalies discrètes telles qu'une anémie ou une neutropénie modérée qui peuvent passer à tort inaperçues.

2)Le myélogramme : études cytologique et cytochimique 

La ponction de moelle osseuse est effectuée chez l'enfant le plus souvent dans une épine iliaque postérieure. Elle permet la réalisation des frottis médullaires. Le myélogramme, indispensable au diagnostic,est lu après coloration des étalements au May Grunwald Giemsa (MGG). Il montre presque toujours une densité cellulaire importante avec disparition du polymorphisme des lignées médullaires normales, remplacé par une infiltration monomorphe de cellules blastiques. L'aspect  cytologique des cellules leucémiques complété parles colorations cytochimiques :  myéloperoxydases, estérases, PAS, permettent de préciser la nature de la leucémie aiguë,  lymphoblastique ou myéloblastique, selon la classification du groupe coopératif franco6américain-britannique (classification FAB).
Les lymphoblastes sont des cellules jeunes avec une chromatine fine, un noyau souvent nucléolé et un rapport nucléocytoplasmique élevé,de petite taille, homogène (LAL de type L1) ou plus hétérogène (LAL de type L2).
Ces données cytologiques et cytochimiques permettent d'éliminer :
  - une LAM +++ : cellules blastiques de grande taille,avec un cytoplasme contenant des granulations et parfois des inclusions azurophiles en bâtonnets(corps d'Auer). Les données cytochimiques confirment le diagnostic(peroxydases ou estérases positives),
  - une moelle envahie par des cellules métastatiques +++ : neuroblastome surtout, beaucoup plus rarement rhabdomyosarcome ou sarcome d'Ewing. La frontière entre leucémie aiguë tumorale et lymphome avec envahissement médullaire secondaire est difficile à fixer ; arbitrairement, on parle de leucémie lorsque l'infiltration de la moelle osseuse comporte plus de 25 % de cellules blastiques,
  - une moelle pauvre d'hypoplasie ou aplasie médullaire +++,
  - une moelle pauvre avec blastose de régénération secondaire à l'action d'une substance toxique ou d'une infection,
  - une lymphoblastose physiologique (10 à 20 % chez un nourrisson),
  - une mononucléose infectieuse +++.

3) Etude immunologique des cellules leucémiques 

Les LAL peuvent être considérées comme l'expansion néoplasique d'un clone de cellules lymphoïdes, bloquées à un stade donné de leur différenciation et/ou de leur maturation. Au cours de ces dernières années, l'utilisation d'anticorps monoclonaux reconnaissant les antigènes de différenciation des lignées B et Ta permis  de classer les LAL en fonction du stade de différenciation des cellules tumorales. Les antigènes mis en évidence sur les blastes par les  anticorps monoclonaux ont pu être retrouvés sur des cellules lymphoïdes immatures normales, montrant que ces antigènes étaient des antigènes de différenciation et non des antigènes "leucémiques". La quasi totalité des LAL (95 %) représente donc des proliférations de cellules B ou T figées à un stade précoce de leur différenciation. Environ 5 % des LAL restent indifférenciées.
Une classification simplifiée est donnée à titre indicatif dans les tableaux 1 et 2. Elle repose sur la nomenclature internationale où les initiales "CD" sont l'abréviation de "classe de différenciation" et désignent des antigènes de différenciation présents à la surface des cellules lymphoïdes.
Chez l'enfant, environ 15 % des LAL sont de typeT, 80 % de type pré B dont la majorité exprime l'antigène Calla ("Common Acute Lymphoblastic Leukemia Antigen") et 1 % à 2 % de type B mature (cytologiquement de type L3).

4)Étude cytogénétique des cellules leucémiques

Une étude cytogénétique doit être réalisée systématiquement sur les cellules leucémiques sanguines et/ou médullaires avant tout traitement. Le caryotype, effectué avec les techniques de bande est anormal dans plus de 50 % des cas.
Dans les LAL, le caryotype des cellules leucémiques a une valeur pronostique. Favorable lorsqu'il existe une hyperdiploïdie supérieure à 50 chromosomes, défavorable lorsqu'il existe une translocation en particulier la translocation t(9;22) (chromosome Philadelphie) ou la translocation t(4;11), particulièrement fréquente chez les très jeunes enfants. Récemment, a été identifiée par des techniques de biologie moléculaire une translocation t(12;21) correspondant à 25 % des LAL de l'enfant. Il s'agit d'anomalies acquises et non constitutionnelles. Depuis peu, les techniques moléculaires permettent la détection d’un transcrit de fusion correspondant aux translocations identifiées (RT-PCR) et dont la recherche devient systématique.

III)BILAN CLINIQUE ET BIOLOGIQUE

Une fois posé le diagnostic de leucémie aiguë à la lecture du myélogramme, il est nécessaire de faire un bilan clinique, biologique et radiologique avant de débuter tout traitement.

1) Examen clinique

- description précise du syndrome tumoral avec mesure de la taille des ganglions, du foie, du débord splénique
- recherche d'un syndrome hémorragique (fond d'œil)
- recherche d'un foyer infectieux.

2) Bilan radiologique 

- radiographie pulmonaire face et profil +++
- la radiographie du squelette n'est pas indispensable ; elle est utile en cas de douleurs localisées
- l'échographie abdominale peut compléter le bilan clinique.

3) Bilan biologique 

- groupe sanguin et phénotype érythrocytaire
- bilan métabolique. L'hyperuricémie est fréquente, due à l'hyperproduction d'acide urique secondaire à la lyse blastique spontanée et aggravée par la chimiothérapie. Elle doit être traitée ou prévenue de façon systématique par l'administration d'un uricolytique (URICOZYME).
L'hypercalcémie est exceptionnelle. L'hypocalcémie est fréquente dans les formes lymphoblastiques hyperleucocytaires ou tumorales surtout après le début du traitement. Elle est liée à l'hyperphosphorémie due à la libération de phosphore par les blastes. L'hyperkaliémie survient dans les mêmes conditions. Une insuffisance rénale peut se rencontrer dans les formes très tumorales avec infiltration des reins.
- l'étude de l'hémostase permet de dépister une coagulation intra-vasculaire disséminée avec chute du facteur V et du fibrinogène et augmentation des produits de dégradation de la fibrine. Elle est fréquente dans les LAL de type T.
- hémocultures en cas de fièvre.

4) Phénotypage immunologique et étude cytogénétique des cellules leucémiques 

5)Analyse cytologique et biochimique de LCR 

IV) FORMES CLINIQUES

1)Formes cliniques en fonction de la cytologie 

Quelques particularités cliniques méritent d'être soulignées en fonction du type cytologique de la LA.
  a) Les LA avec élargissement important du médiastin sont toujours de type lymphoblastique et dans l'immense majorité des cas de type T. Elles sont plus fréquentes chez les garçons, plus d'un tiers des enfants ont entre 10 et 15 ans et dans 60 % des cas, il existe une hyperleucocytose ≥100.000 GB/mm3. La compression médiastinale peut entraîner un syndrome cave supérieur avec dyspnée par compression trachéale. Il s'agit d'une urgence thérapeutique.

  b) Les LAL de type Burkitt (L3) sont exceptionnelles (1 à 2 %). Le diagnostic est évoqué sur l'aspect cytologique très particulier des blastes au MGG : hyperbasophilie du cytoplasme avec présence de vacuoles et noyau à chromatine dense, possédant un ou plusieurs nucléoles bien visibles. L'étude des marqueurs de membrane permet de mettre en évidence la présence d'immunoglobulines à la surface du cytoplasme. L'étude chromosomique retrouve une anomalie spécifique des leucémies et des lymphomes de type Burkitt translocation t(8;14), le plus souvent  translocation t(2;8)et t(8;22) plus rarement. Une localisation méningée est présente dans un cas sur  deux et doit être dépisté par un examen neurologique soigneux des paires crâniennes et l'étude du LCR. Une localisation osseuse, gingivale ou testiculaire d'emblée n'est pas rare. L'évolution  spontanée est redoutable en raison d'une progression souvent très rapide de la maladie. Les  protocoles de chimiothérapie intensive ont permis d'améliorer considérablement le pronostic de cette hémopathie.

2)Formes selon l'âge 

Les observations de leucémies néonatales sont très rares sauf chez le nouveau né mongolien. La mère est pratiquement toujours indemne d'hémopathie maligne. L'évolution est le plus souvent  défavorable.
Quelques particularités en fonction de l'âge des enfants peuvent être soulignées :
  - il existe un pic de fréquence à l'âge de 3-4 ans pour les LAL (ce pic n'existe pas à aucun âge pour les LAM)
  - avant l'âge de 2 ans, environ la moitié des LA sont de type lymphoblastique et l'autre moitié de type myéloblastique.

3)Formes étiologiques 

L'éclosion d'une LAL peut être dans de rares cas précédée d'une phase d'aplasie médullaire  spontanément réversible.
Certaines affections avec fragilité chromosomique constitutionnelle peuvent se compliquer de LAL : ataxie télangiectasie (LAL), syndrome de Bloom de même que certains déficits immunitaires constitutionnels (maladie de Wiskott Aldrich, maladie de Bruton et de Kostman).
Parmi les autres facteurs génétiques connus, les trisomiques 21 ont un risque 20 fois plus élevé d'avoir une LA (LAL ou LAM). Lorsqu'un jumeau monozygote a une LA, le risque pour l'autre jumeau d'avoir lui-même une LA est de 25 %. L'hémopathie survient le plus souvent avant l'âge de 10 ans et à quelques mois d'intervalle lorsqu'elle touche les deux enfants.
Leucémies secondaires : après un traitement immunosuppresseur prolongé (maladie de Still, syndrome néphrotique) ou un traitement chimiothérapique (Etoposide) et radiothérapique pour une affection maligne (maladie  de Hodgkin), peut survenir  une LA habituellement non  lymphoblastique.

V)TRAITEMENT

L'intensité et les modalités du traitement des LAL de l'enfant sont fonction de la présence ou de l'absence de facteursde mauvais pronostic: âge < 1 an et > 10 ans, hyperleucocytose > 50.000/mm3 , élargissement du médiastin, atteinte méningée initiale, immunophénotype T, translocation chromosomique t(9;22) ou t(4;11).
Le traitement est basé sur l'utilisation d'une polychimiothérapie antimitotique et comporte dans tous les cas :
   - un traitement d'induction initial visant à obtenir après une période d'aplasie thérapeutique la rémission complète (RC), c'est-à-dire une moelle riche avec une maturation normale des différentes lignées contenant moins de 5 % de cellules blastiques et un hémogramme normal
   - un traitement de consolidation durant quelques semaines à quelques mois
   - une prévention des rechutes neuro-méningées
   - un traitement d'entretien durant 2 à 3 ans dont le but est d'éviter une rechute de la maladie.
Au cours de ces dernières années, l'évolution des différents protocoles thérapeutiques s'est faite vers une intensification des traitements d'induction et de consolidation et une tendance à raccourcir la durée totale du traitement d'entretien.
Les médicaments les plus actifs sont la Vincristine (Oncovin*), la Prednisone, le Dexametasone et la L-Asparaginase (Kidrolase*,Erwinia*). Une rémission complète est obtenue dans 95 % des cas. L'adjonction d'autres médicaments dans les traitements d'induction et de consolidation, tels que les Anthracyclines (Rubidomycine, Adriamycine), la Cytosine Arabinoside (Aracytine*), la Cyclophosphamide (Endoxan*), a permis de diminuer le risque de rechute ultérieure et a donc améliorer le pronostic à long terme de ces hémopathies, dont le pourcentage de survie à 5 ans se situe autour de 70 %.
La prévention des rechutes méningées est indispensable. Elle fait appel aux injections intrathécales de Méthotrexate ±Cytosine Arabinoside associées soit aux perfusions répétées de Méthotrexate à forte dose (3 à 8 mg/m2), soit à l'irradiation de l'encéphale à la dose de 18 Gy.
Le traitement d'entretien comporte dans la majorité des protocoles l'association de 6 Mercaptopurine (Purinéthol*) et de Méthotrexate et éventuellement des réinductions mensuelles de Vincristine et Prednisone.
Les allogreffes de moelle à partir d'un donneur familial HLA identique sont indiquées :
        - en première RC dans les formes les plus graves : leucocytose  ≥250.000/mm3, translocations t(9;22), t(4;11), résistance au traitement
        - en deuxième RC après une rechute médullaire,ou une rechute localisée précoce (survenant dans un délai < 24 mois/1ére RC).
Les indications des autogreffes et des allogreffes à partir de donneurs non apparentés nécessitent d'être mieux précisées.

VI) PRONOSTIC ET RECHUTES

Les chances de guérison sans rechute sont actuellement d'environ 70 % dans les LAL de l'enfant. Les rechutes sont exceptionnelles après 5 ans de RC.
Les principaux facteurs pronostiques sont :
    - l'âge +++
    - le sexe++
    - le nombre de globules blancs +++
    - l'importance du syndrome tumoral
    - l'atteinte méningée initiale
    - les données cytogénétiques ++
    - la sensibilité initiale du traitement ++.
Les formes de très bon pronostic associent un âge entre 2 et 7 ans, un sexe féminin, une leucocytose < 10.000/mm3 , l'absence de syndrome tumoral et d'atteinte méningée,une hyperploïdie > 50 chromosomes et une disparition rapide des cellules blastiques de la moelle osseuse après le début du traitement. Ces enfants guérissent dans 85 % des cas.
Les formes de mauvais pronostic sont définies soit par l'âge < 1 an,soit par une translocation chromosomique t(9;22) ou t(4;11), soit par une résistance initiale au traitement. Les chances de guérison par un traitement chimiothérapique n'excèdent pas 50%.
Les autres formes sont dites de pronostic intermédiaire.
Les rechutes peuvent survenir soit au niveau de la moelle osseuse, soit au niveau des méninges ou des testicules +++, de manière isolée ou associée.Les autres sites de rechute sont exceptionnels (ganglionnaire, médiastinal, ovarien).
Le pronostic dépend du site de la rechute et de la durée de première RC : défavorable après une rechute médullaire ou une rechute localisée précoce (durée de RC < 24 mois), meilleur dans les rechutes localisées tardives.
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