Diagnostic prénatal des maladies génétiques

Echographie, Prélévement trophoblastique, Amniocentése, Dépistage systématique

Indications

·     Age maternel > = 38 ans 

·     Existence d’une enfant déjà atteint d’une maladie génétique grave  ou cas princeps, d’autant plus que :

§   ATCD familiaux (faisant suspecter transmission héréditaire et non pas une anomalie de novo) 

 § Avortements spontanés à répétition ou infertilité

 § Maladie génétique connue

 § Interet du diagnostic du sexe pour les maladies liées au sexe (Duchenne, …)

·     Présence d’un réarrangement chromosomique équilibré ou non équilibré chez l’un des parents^Q ou des enfants

·     Existence d’anomalies échographiques (surtout échographies des 2^ème et 3^ème trimestres)

 § Anomalies morphologiques internes ou externes du foetus suspectées ^Q

>    1^ier trimestre : malformations neuro (anomalie du tube neural, microcéphalie...), digestives (hernie diaphragmatiq, atrésie œsophagienne)

>    2^ième trimestre : malformations cardiaques, urogénitales (duplication rénale, malformation rénale, …)

>    Hygroma coli : indicateur du risque de trisomie 21 ou de Sd de Turner.

>    Grêle hyperéchogène =>  mucoviscidose.

 § RCIU avéré

 § Anomalies de quantité de liquide amniotique

·     Marqueurs sériques maternels pronostiquant un risque élevé d’anomalie génétique chez le fœtus.

 § Le triple test (alpha-foetoprotéine, oestriol E3, HCG ou β-HCG) : risque de trisomie 21 > 1/250 si positif

 § Ce dépistage est proposé à toute femme enceinte entre 15 et 17 SA.

·     Population à risque (toxiques, infection durant grossesse, diabète, lupus chez mère, immunisation rhésique…) : pas ds le cadre de diagnostic prénatal d’une anomalie génétique.

Méthodes

·     Echographie anténatale

·     Différents prélèvements possibles  (si mère Rh négatif, injection de γ-globulines antiD)          

	Villosités choriales (biopsie de trophoblaste)	Amniocentèse	Sang foetal	Biopsie d’organe
Date	10 SAQ++	15-18 SAQ++                                         Pas au delà car moins riche en cell.fœtales	20 SA	20 SAQ
Repérage	Echo	Echo (placenta)	Echo ou foetoscopie	Echo  FoetoscopieQ=coelio
Voie	Transcervicale                  (rarement abdominale)	Transabdominale	Transabdominale (cordon, placenta)	TransabdominaleQ (cordon, placenta)
Etude	ADNQ  (analyse directe sans culture), caryotype en 48 hQ	Caryotype (culture) Groupe HLA	Caryotype HLA Sérologie Coagulation	PeauQ foie (enzyme)
Risque d'avortement	2 - 3 %	0,5 - 1 %Q moins dangereuse que la biopsie de trophoblasteQ	3 - 5 %Q	4 %

·     Etudes génétiques :

Ø  Cytogénétique : caryotype, FISH

§ Elle nécessite la présence ds le prélèvement de ç capables de division spontanéé ou après stimulation (lymphocytes).

Ø  Biologie moléculaire

§ Analyse directe (PCR) : ADN du fœtus est analysé pour déterminer s’il porte ou non une mutation pathogène donnée.

§ Analyse indirecte ou pistage de gène : Détermine si le consultant a hérité d’un chromosome porteur d’anomalie et de quel parent il en a hérité (étude des familles) => sonde microsatellite et polymorphisme de restriction

·     Etudes biologiques :

§ Dosages biochimiques, enzymatiques, biofœtale (DPN est pas forcément génétique !) => ex : biliamnie et diagramme de Lilley dans l’allo-immunisation rhésique

Résultats

·     Mie monogénique avec gène et mutation connus chez le cas index :

§ Diagnostic direct (idéal) le + svt par PCR à partir de biopsies de villosités choriales ou à partir de cell amniotiques.

·     Mie monogénique avec gène localisée, voire connu, mais mutation non connue :

§ Diagnostic indirect (nécessite diagnostic de certitude de la maladie + localisation génétique, attention à l'hétérogénéité génétique). N'est applicable qu'aux formes familiales, et seulement si l'on dispose d'ADN du cas index.

§ Interêt du polymorphisme de restriction

·     Mie monogénique avec gène non localisé ; anomalies du métabolisme :

§ Méthodes non moléculaires (dosages biochimiques ds liq amniotique ; dosage activités enzymatiques ds trophoblaste si déficits enzymatiques ; surveillance échographique si malformation dépistable en période anténatale, diagnostic de sexe dans les maladies de transmission liée au sexe)

·     Antécédent d'anomalie chromosomique :

§ Risque de récurrence estimé en fct du caryotype des 2 parents ; la détermination du caryotype fœtal se fait sur culture de cellules amniotiques de préférence (risque de mosaïcisime dans les villosités choriales)

Aspects éthiques et juridiques

§ Décision avec médecins, famille et toute une équipe car le dépistage implique une décision grave : ¼ d’entre eux conduit à une IMG.

§ Le recours au diagnostic dépend de la mère, prise en charge sociale à 100%, centre agréé

§ Législation DPN (Décret n°95­559 du 6 mai 1995)

>    "Les analyses de cytogénétique ou de biologie destinées à établir un diagnostic prénatal doivent avoir été précédées d'une consultation médicale de conseil génétique (assurée par un médecin quelle que soit sa spécialité) antérieure aux prélèvements, permettant :"

1.  d'évaluer le risque pour l'enfant à naître d'être atteint d'une maladie d'une particulière gravité, compte-rendu des antécédents familiaux ou des consultations médicales effectuées au cours de la grossesse ;"

2.  d'informer la femme enceinte sur les caractéristiques de cette maladie, les moyens de la détecter, les possibilités thérapeutiques et sur les résultats susceptibles d'être obtenus au cours de l'analyse.

3.  d'informer la patiente sur les risques inhérents aux prélèvements, sur leurs contraintes et leurs éventuelles conséquences."

>    "Le médecin consulté délivre une attestation signée certifiant qu'il a apporté à la femme enceinte les informations définies ci-dessus. Cette attestation est remise au praticien effectuant les analyses. Elle doit être conservée par l'établissement public de santé ou le laboratoire d'analyses de biologie médicale dans les mêmes conditions que le compte-rendu d'analyses."

§ Législation IMG (Loi du 17/01/1975) (IMG est possible quelque soit le terme)

>    « L’IVG peut à tout époque être pratiquée si 2 médecins attestent, après examens et discussions, que la poursuite de la grossesse met en péril grave la santé de la femme, ou qu’il existe une forte probabilité que l’enfant à naître soit atteint d’une affection d’une particulière gravité, reconnue comme incurable au moment du diagnostic »